SW480 ve DLD-1 kolon kanseri hücre hatlarında epibrassinolide ile tetiklenen apoptozun moleküler hedeflerinin araştırılması
Investigation of molecular targets of apoptosi̇s tri̇ggered by epibrassinolide in SW480 and DLD-1 colon cancer cell lines
Abstract
Kanser, hücre büyümesi ve farklılaşması ile ilgili mekanizmaların kontrol edilmesi gibi biyolojik olayları etkileyen mutasyonların birikmesi sonucunda meydana gelmektedir. Tümör hücreleri sınırsız çoğalabilme ve apoptozdan kaçma gibi birçok özellik kazanırlar. Brassinosteroidler (BR) düşük moleküler ağırlığa sahip steroid kökenli içeriklerdir. BR bitki büyümesini ve gelişimini düzenler ve hayvan steroid hormonlarının yapısına benzerlik gösterirler. Çeşitli ilaçlarla hücre bölünmesinin durdurulması, apoptozun uyarılması gibi önemli yaklaşımlar kanserin tedavisinde potansiyel ilaç olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir. Epibrassinolid (EBR), BR ailesinin bir üyesidir. Çeşitli hücre hatlarında EBR ile yapılan çalışmalarda, EBR' nin mitokondriyal membran potansiyelini arttırdığı, hücre içi antikor seviyesini azalttığı, hücre döngü mekanizması ile etkileşimde bulunarak büyümeyi engellediği ve hücre ölümü olan apoptozu uyardığı gösterilmiştir. Bu çalışmada SW480 (ER-β pozitif, Arg273His' te p53 mutant) ve DLD-1 (ER-β negatif, Ser241Phe' te p53 mutant) kolon kanseri hücre hatlarında EBR' nin antikanser ve antiproliferatif etkileri incelenmeye çalışılmıştır. Bu nedenle öncelikle hücrelerde EBR' nin programlı hücre ölümü olan apoptoz üzerinde etkileri incelenmiştir. Daha sonraki aşamalarda EBR' nin tetiklediği apoptozun MAPK ve PI3K/AKT hücre sağkalım yolakları ile ilişkisi moleküler düzeyde incelenmiştir. Elde edilen sonuçlar, SW480 ve DLD-1 hücre hatlarında EBR' nin hücre sağkalımı üzerinde farklı şekilde cevap oluşturduğunu göstermektedir. EBR' nin SW480 hücrelerinde PI3K ve AKT ifadesini engelleyerek PI3K/AKT hücre sağkalım sinyal yolağını inhibe ettiği, SAPK/JNK ve p38 aktivasyonu sağlayıp ERK1/2 ifadesini engelleyerek MAPK hücre sağkalım yolağını inhibe ederek hücre çoğalmasını baskıladığı ve kaspaz bağımlı apoptozu uyardığı belirlenmiştir. Fakat DLD-1 hücrelerinin MAPK ve PI3K/AKT hücre sağkalım sinyal yolaklarının aktive olduğu ve buna bağlı olarak hücre çoğalmasını inhibe edemediği ve EBR' ye karşı direnç gösterdiği belirlenmiştir.